braf基因v600e突變

BRAF是人類最重要的原癌基因之一，大約8%的人類腫瘤有BRAF突變。 BRAFV的突變多為BRAFV600E突變，主要發生在黑色素瘤、結腸癌和甲狀腺癌。 該突變導致下游MEK-ERK信號通路持續激活，對腫瘤生長、增殖、侵襲和轉移至關重要，是對抗黑色素瘤等V600E突變腫瘤的有效靶點之一。 2011年，首個BRAFV600E靶向抑制劑獲得FDA批準上市，用于治療BRAFV600E突變的晚期黑色素瘤患者。 有效延長了患者的無進展生存期和總生存期，取得突破性治療效果。 也是典型的基于基因診斷的靶向治療藥物。 然而，耐藥性的出現限制了藥物的治療效果，對耐藥機制、新藥開發以及預防或延緩耐藥性的研究成為亟待解決的關鍵問題。 目前發現了兩種BRAF抑制劑，一種是廣譜的RAF激酶抑制劑，它還能抑制RAF的各種亞型和其他激酶，如KIT和血管內皮生長因子受體(VEGFR)。 其代表有索拉非尼、RAF-265、XL-281等。 這些抑制劑具有廣譜抗腫瘤和抗血管生成作用，在抗腫瘤治療中一般不需要限制BRAF基因的突變狀態。 黑色素瘤，尤其是BRAF突變的惡性黑色素瘤，目前尚無明顯的臨床報道。 另一種是BRAFV600E抑制劑，對BRAF有較高的抑制活性，尤其是BRAFV600E，以vemurafenib、PLX4032)和GSK2118436 (dabrafenib)為代表，對BRAFV600E突變的黑色素瘤患者有明顯的臨床效果。

braf基因檢測15號外顯子突變v600e是什么意思?

即BRAF基因第15外顯子第600位氨基酸由纈氨酸(簡稱V)突變為谷氨酸(簡稱E)，具有這種突變的腫瘤患者對靶向藥物達拉非尼、韋羅非尼敏感。 BRAF基因突變與消化道腫瘤[關鍵詞] BRAF基因[關鍵詞] BRAF基因；基因突變；消化道腫瘤；文獻綜述【中國圖書館分類編號。 ]]Q754；R735近年來，BRAF基因在腫瘤中的作用越來越受到重視。 BRAF基因編碼一種絲氨酸/蘇氨酸特異性激酶，是一種RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路(MEK :絲裂原/細胞外信號調節激酶；ERK:細胞外信號調節激酶；Mapk:絲裂原活化蛋白激酶是一種重要的轉導因子，參與調節細胞內的各種生物事件，如細胞生長、分化和凋亡。 因此，在以往的研究中，人們更加關注RAF蛋白作為RAS蛋白關鍵效應分子的功能。 1988年，Ikawa等發現該基因可誘導原代禽細胞增殖和NIH3T3細胞轉化，并首次將其鑒定為癌基因[2]。 2002年，Davies等人發現約66%的惡性黑色素瘤和15%的結腸癌存在體細胞錯義突變[3]。 這一激動人心的發現使人們第一次認識到，BRAF蛋白可能在人類腫瘤的發生和發展中獨立于RAS蛋白發揮作用[4]。 此后，人們對BRAF基因，尤其是其生物學行為和臨床意義給予了極大的關注。 1 BRAF結構與激活BRAF基因是RAF家族的成員，該家族還包括ARAF和RAF1(CRAF)基因。 BRAF基因位于7q34，長約190kb，轉錄的mRNA長2.5kb，編碼一種783個氨基酸的蛋白質，相對分子量為94000 ~ 95000[5]。 BRAF蛋白由783個氨基酸組成，其功能從N端到C端依次為RAS結合區、Cys、Gloop和激活區。 在大多數組織和細胞類型中，BRAF是MEK/ERK最關鍵的激活劑[68]。 它主要有三個保守區域：CR1、CR2和CR33。 CR1地區包含RBD (ras帶型域)和Cys (Cys)。 CR3是含有甘氨酸環(Gloop)的激酶結構域，是A TP的結合位點和激活區。 該區域T598和S601位點的磷酸化對BRAF蛋白的激活非常重要。 BRAF蛋白的主要磷酸化位點為S364、S428、T439、T598和S601。 BRAF蛋白的完全激活需要T598和S601位點的磷酸化，這兩個位點氨基酸的置換將導致激酶的持續激活。 此外，這兩個位點的磷酸化對于BRAF誘導的ERK激活和NIH3T3轉化也很重要[9]。 BRAF突變的類型表明，在各種人類惡性腫瘤中存在不同比例的BRAF突變，如惡性黑色素瘤、結直腸癌、肺癌、甲狀腺癌、肝癌和胰腺癌。 BRAF突變主要有兩種類型：1.11%甘氨酸環位于外顯子11，如G463、G465、G468等的點突變。 2.89%的突變發生在外顯子15的激活區，其中約92%位于核苷酸1799，t突變為A(T1799A以前被認為是T1796A)，導致其編碼的谷氨酸被纈氨酸取代(V600E以前被認為是V599E)。 此外，不到1%的癌癥組織同時存在BRAF突變和RAS突變，而在這1%中，幾乎所有的BRAF突變都是非V600E突變。 以上兩類突變均可提高BRAF激酶活性和NIH3T3細胞轉化能力，但后者更為重要。 V600E突變可以模擬T598和S601的磷酸化，激活BRAF蛋白[3]。 BRAF蛋白突變激活的生物學效應導致MEK/ERK激活，通過轉錄物或非轉錄物影響腫瘤進展：在細胞質中，ERK可以磷酸化并激活p90RSKs，然后通過使凋亡誘導因子BRD失活或激活CREB (camp應答元件結合蛋白，一種可以誘導與細胞存活相關的基因表達的轉錄因子)來影響細胞凋亡[10]。 激活的ERK還可影響肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)的活性，導致組織侵襲和轉移。 活化的ERK易位至細胞核可影響許多惡性腫瘤相關基因的表達：Cyline D表達增加使細胞生長自我滿足；促凋亡蛋白Bim家族表達的減少減少了細胞凋亡。 血管內皮生長因子(血管和血管內生長因子)的表達增加，促進血管生成。 cmyc表達的增加使細胞對抗生長信號不敏感。 整合素表達的增加促進了組織的侵襲和轉移。 ERK還能誘導mdm2的表達，MDM 2能抑制P53的活性。 激活BRAF依次激活MEK和ERK，ERK活性升高對黑色素瘤細胞的生物學效應基本明確，包括促進細胞增殖和侵襲、改變整合素表達、降低e-cadherin表達和增加基質金屬蛋白酶(MMP)分泌[11]。 RNA干擾(RNAi)技術可以有效降低MAPK活性，抑制細胞生長，促進細胞凋亡[12]。 將突變的BRAF基因轉染到黑素細胞中可導致其表型的惡性轉化。 當將該細胞株接種到裸鼠體內時，發現其具有攻擊性生長并導致腫瘤形成[13]。 體內和體外實驗都證實了人黑色素瘤細胞系是有效的。 特異性MEK 激酶抑制劑普遍敏感［14］，針對由BRAF 突變引起的下游信號通路的激活，采用特異性MEK 激酶抑制劑阻斷該通路，能夠有效抑制鼠惡性黑色素瘤的肺轉移，并能使已產生的肺轉移灶縮小甚至消失［15］。 Houben 等［16］的研究還發現，BRAF 的突變狀態與惡性黑色素瘤的預后有關，存在BRAF 突變者預后不良。 這些都表明BRAF 突變對于腫瘤的發生、發展有關鍵性作用，是潛在的診斷標記和治療靶點。 4 BRAF 突變與消化道腫瘤近兩年來，BRAF 突變與消化道腫瘤關系漸受關注，其中以結直腸癌(CRC)研究最為廣泛。 現有文獻表明，多數消化道腫瘤中均存在不同頻率的BRAF 基因突變。 除突變類型外，較為一致的是，在同一腫瘤中，BRAF 和Kras 突變具有互相排斥的性質，兩者突變從不同時出現，可能是相互獨立的遺傳事件［1720］。 4.1 結直腸癌多數報道CRC 中BRAF 突變率在15％左右，且90％以上為V600E 突變，并與Kras 突變負相關［2122］。 Nagasaka 等［20］發現9％(21/234)的CRC 存在BRAFV600E 突變，31％(72/234)的CRC 存在Kras 突變，且同一腫瘤中兩者從不同時存在。 而Ikenoue 等［1,23］認為，在結直腸癌中，BRAFV600E 突變能提高ERK 、NFκB活性和NIH3T3轉化能力，但Gloop 區的點突變及D593V 、G595R 等突變則降低激酶活性，對NFκB活性和NIH3T3轉化能力無影響。 通常認為CRC 按腺瘤―腺癌的順序演變而來，但越來越多研究表明可能存在另一條途徑，即由齒狀息肉包括HP 、MP 、SA 等演變而來。 Kambara 等［24］研究發現，在無蒂齒狀腺瘤(SSA)和混合性息肉(MP)中，BRAF 突變較齒狀腺瘤(SA)、增生性息肉(HP)和腺瘤(AD)頻發；高CpG 島甲基化表型(CIMP)的齒狀息肉和CRC 較CIMP 低或陰性的齒狀息肉和CRC 常見。 他們認為高度微衛星不穩定(MSIH)的散發性CRC 可能起源于SSA 而非AD 。 Chan 等［25］報道，36％(18/50)的HP 、20%(2/10)的MP 、100%(9/9)的SA 存在BRAF 突變，90%(26/29)為V600E 突變。 他們推測，HP 向SA 演進可能與BRAF 獲得性突變有關，CRC 可能循HPSA 腺癌演變而來。 此外，Yuen 等［17］研究還發現，BRAF 突變與結直腸癌分期顯著相關(Dukes’A、B 期>C、D 期) ，且具有統計學差異，但與性別、年齡、腫瘤分化狀態、部位無關。 4.2 胰腺癌最近的兩項研究發現，在胰腺癌臨床標本和胰腺癌細胞株COLO357中均能檢測到BRAF V600E突變［2627］。 Calhoun 等［27］檢測了9例Kras 野生型的胰腺癌組織，發現3例含有BRAF V600E突變，突變率為33%(3/9)，而在74例含Kras 突變的胰腺癌組織中則未檢測到BRAF 突變，且在BRAF 和Kras 均為野生型的胰腺癌組織中均未發現其信號通路成員MEK 、ERK 、RAP1B 等的突變。 4.3 胃癌在胃癌的發生、發展過程中，BRAF 突變是稀有事件。 Wu 等［28］檢測了16例胃癌細胞株和62例胃癌組織標本BRAF 和Kras 的突變情況，發現無一例細胞株存在BRAF 突變，僅1例胃癌組織存在BRAFV600E ，而31％的細胞株及1.6%的組織標本存在Kras 突變。 Oliveira 等［19］發現，124例微衛星穩定性(MMS)胃癌僅1例存在V600E 突變。 37例MSI 胃癌無一例突變，但Kras 突變頻率較高，提示BRAF 突變可能與胃癌的發生無關，而Kras 突變可能與伴DNA 錯配修復(MMR)缺陷的胃癌的發生有關。 4.3 其它在其它類型的消化道腫瘤方面，Tannapfel 等［29］認為BRAF 突變在膽管癌(CC)中較常見，而在肝細胞癌(HCC)中少見，CC 中BRAF 和KRAS 的突變率分別為22％(15/69)和45％(31/69)，且兩種突變不同時出現在同一CC 中。 而25例HCC 均未檢測到RAF 和Kras 突變。 Blaker 等［30］發現在21例散發性小腸腺癌中13例存在突變，12例為Kras 突變，1例為BRAF 突變，他們認為在小腸癌的發生發展過程中，RASRAFMEKERKMAPK 通路的激活常由Kras 突變引起，偶由BRAF 突變引起。 Perren 等［31］檢測了130例胰腺、胃腸道、肺等內分泌腫瘤中BRAF 的突變情況，發現47％的乳頭狀甲狀腺癌、1例分化良好的胃腸道內分泌癌存在V600E 突變，而其它腫瘤中則未發現。 5 結束語如前所述，BRAF 突變狀態與多種腫瘤的發生、發展及臨床結局有關，可能是一種新的惡性腫瘤相關基因、一個新的基因治療靶點。 就消化道腫瘤而言，雖然現有研究證實存在不同頻率的BRAF 突變，但由于對BRAF 突變的研究只有短短幾年時間，尚缺乏大規模、系統而深入的研究，仍然有很多問題需要進一步闡明。 例如BRAF 突變率和突變類型究竟怎樣；BRAF 獲得性突變是否發生在腫瘤進展過程的早期階段，究竟是否具有確切的病理學意義，是否是良性腫瘤惡變的先兆；BRAF 突變的生物學效應及其分子機制，其與消化道腫瘤發生和發展的關系；除V600E 突變外，其它類型的突變是否具有相應的生物學效應；在細胞周期調控過程中，是否象其它癌基因一樣，需要“二次打擊”；能否通過干預BRAF 突變來治療消化道腫瘤等這些問題仍有待進一步論證。 但BRAF 作為一種癌基因，BRAF 蛋白作為一種重要的信號轉導分子，在細胞內參與廣泛的細胞事件，其重要性是無疑的。 對BRAF 突變研究的深入，必將豐富現有對惡性腫瘤分子機制的認識，可望為闡明消化道惡性腫瘤致病的分子機制，尋找新的治療途徑與靶點提供思路，為有效干預消化道腫瘤、降低患者死亡率提供理論依據。

braf基因v600e突變是什么意思

BRAF基因是一種原癌基因，如果出現了突變，身體患癌的可能性就比較大。 而V600E代表的是BRAF基因最容易癌變的一個位點。 拓展資料經過大量研究證實，BRAF-V600E基因突變與甲狀腺癌的診斷、治療和判斷預后都有重要聯系。 診斷：細針穿刺是診斷甲狀腺癌最好的手段之一，創傷小，準確率也比較高。 但是仍然有20-30%的患者不能完全確診。 如果聯合檢測BRAF-V600E基因，如果檢測到基因突變，那么就基本可能診斷為甲狀腺乳頭狀癌，特異性幾乎可以達到100%。 治療：診斷甲狀腺乳頭狀癌后，需要接受規范的治療。 如果治療前就檢測到BRAF-V600E基因突變，說明腫瘤侵襲性比較強，可能合并多個病灶，所以在手術方案的選擇上，就傾向于更大范圍的手術方案，以保證手術徹底性。 預后：如果手術后，檢測到BRAF-V600E基因突變，說明該腫瘤可能侵襲性比較強，復發轉移概率比沒有BRAF-V600E基因突變的更高，所以要密切隨訪觀察。 具體檢測方法：手術前：利用細針穿刺的標本檢測，可以幫助診斷，對治療方案的指導也有一定價值。 檢測時間大概一周。 手術后：利用切除標本做成的石蠟切片檢測，可以評估預后。 檢測時間大概一周。

braf基因v600e突變嚴重嗎

BRAFV600E突變PTC患者的臨床特征Nucera等，研究發現BRAFV600E基因突變不僅可啟動正常的甲狀腺濾泡細胞腫瘤發生，還能維持和促進PTC的侵襲性。 BRAF為一種鳥苷酸結合蛋白RAS活化絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在調節有絲分裂原活化蛋白激酶信號通路中發揮重要作用，而MAPK信號通路可正常調節細胞生長、分裂和分化；也可因RAF家族成員致癌性突變體的形成而引發癌癥，其中BRAFV600突變體的產生顯著增強了BRAF的活性，從而導致癌細胞分裂失控。 項目摘要BRAF基因突變在甲狀腺乳頭狀癌和未分化癌頻發，且與腫瘤的進展和轉移密切相關。 V600E是BRAF的經典突變類型，研究非常深入并正嘗試運用于臨床。 V599Ins插入突變是新近發現的突變類型，其在甲狀腺癌發生發展中的作用機制尚不清楚。 前期在轉移性甲狀腺癌的多個病灶中檢測到這一突變（Human Pathology 2010），293細胞初步證實其可能為功能獲得型突變，可使下游MAPK信號通路持續激活，細胞增殖明顯加快。 以上內容參考：百度百科-BRAFV599Ins插入突變在難治性甲狀腺癌